上海有机所等在周环酶催化机制研究中取得进展
中国科学院 · 2019/07/30
中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室周佳??翁庾楹兔拦又荽笱迳柬斗中#║CLA)唐奕课题组合作,解析了高分辨率的LepI及其与底物类似物或产物4、5、6的复合物晶体结构,系统地阐释了LepI催化的分子机制。

本文转载自“中国科学院”。

中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室周佳??翁庾楹兔拦又荽笱迳柬斗中#║CLA)唐奕课题组合作,解析了高分辨率的LepI及其与底物类似物或产物4、5、6的复合物晶体结构,并通过与UCLA的Kendall Houk课题组合作开展理论计算工作,系统地阐释了LepI催化的分子机制。该工作于7月22日在线发表在《自然-化学》(Nature Chemistry)上。周佳??翁庾榈牟┦可特咕?、唐奕课题组的博士后Yang Hai和Masao Ohashi并列为论文第一作者。

周环反应在合成领域中非常重要,它能够同时构建多个碳-碳/碳-杂原子键,并且往往具有很高的区域选择性和立体选择性。而新型周环酶的发现及其催化机制的解析,对未来周环反应的开发具有重大的推动意义。但在自然界中,催化周环反应的酶却鲜少报道。

2017年,唐奕课题组报道了一种S-腺苷甲硫氨酸(SAM)依赖的多功能周环酶LepI,它既能催化杂Diels-Alder(HDA)反应,又能催化逆Claisen重排反应(Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature23882)。LepI属于O-甲基转移酶家族,但是它却没有甲基转移酶活性。为什么该酶可以立体选择性地催化脱水反应、HDA反应和逆Claisen重排反应?SAM的作用又是什么?为了回答这些问题,周佳??翁庾楹吞妻瓤翁庾?、Kendall Houk课题组合作,进行了深入研究。

LepI蛋白的母体结构通过硒的单波长散射方法被解析。在该结构中,两分子的LepI以N端结构域互相缠绕交错在一起,而C端结构域则是具有O-甲基转移酶家族典型的Rossman折叠这种超二级结构,且每分子的LepI结合一分子辅酶SAM。结合LepI与4、5、6复合物结构以及对过渡态复合物结构的计算和生化实验,该文提出LepI在催化脱水反应过程中,H133作为碱对吡啶酮上的羟基攫氢,R295以及附近的氢键网络促进了这一反应。而在HDA反应和逆Claisen重排反应中,SAM、H133和R295以及活性口袋中的其他极性残基协同作用,产生一个合适的电场,使反应物处于适宜反应发生的取向,稳定过渡态,降低能垒,实现静电催化,促进反应的发生。

该工作得到国家自然科学基金、中科院先导B项目、上海市科委国际合作项目以及上海市优秀学术带头人项目的资助。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41557-019-0294-x


图1 LepI蛋白的母体结构


图2 LepI催化的脱水反应、HDA反应和逆Claisen反应以及晶体结构中所使用的底物类似物

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